阿帕他胺开启mHSPC治疗新旅程!
病例一览
病史介绍
患者张某某，男性，80岁;
2017年3月因腰部疼痛，下肢不适，麻木感，于2017年3月在当地医院检查前列腺特异性抗原(PSA)>1000 ng/ml。
2017-3-14来我院查CT：前列腺恶性肿瘤，符合前列腺癌侵犯精囊腺;多发骨转移;两侧盆壁多发淋巴结肿大。
2017-3-15行前列腺穿刺，病理示：标本1-4示前列腺腺癌，Gleason 4+4;标本5示前列腺组织间质淋巴细胞浸润。
2017-3-20查骨扫描报告：全身广泛骨转移，建议锶-89内照射治疗。于2017-3-20签署临床试验。
试验前查体：血压114/75 mmHg，体重64 kg。窦性心律。部分T波轻度改变。
ECOG评分：1分。
试验前用药：因腰痛明显于2017-3-13至2017-3-15予口服奥施康定，腰痛缓解。因镇痛药物引起的便秘予便塞停对症处理。患者目前明确诊断前列腺癌骨转移，于2017-3-15开始口服比卡鲁胺50 mg qd。于2017-3-21皮下注射戈舍瑞林10.8 mg一支。
检查结果
辅助影像学检查：
入组前CT
2017年3月15腹部CT：
前列腺外周带形态不规则，见不规则强化结节，境界欠清，拟癌。
两侧膀胱三角消失，两侧精囊腺亦有强化，考虑受累，膀胱壁未见明显增厚。
两侧盆壁见多发肿大淋巴结，其中左侧盆壁较大一枚约3.58 cm*1.75 cm(3image135)。肝、胆囊、胰腺、脾脏、双肾未见明确异常。
多发骨质硬化斑，拟转移。
诊断结果
转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)：
符合前列腺癌侵犯精囊腺;多发骨转移;两侧盆壁多发淋巴结肿大。
后腹稍大淋巴结，请随访。
颅内未见明确占位征象。
治疗经过
患者于2017年4月接受阿帕他胺(240 mg po qd)+戈舍瑞林(3.6 mg i.h qm)治疗。
2017年3月至2019年5月，患者检测的总前列腺特异抗原(TPSA)水平均<2.5 ng/ml。接受阿帕他胺+戈舍瑞林治疗后第5个月，患者的TPSA即降至0.02 ng/ml，之后一直保持在较低水平。治疗期间，ECT显示患者靶病灶数目从67个降到了15个，CT靶病灶直径总和由17.5 mm降至6.7 mm。
图1：治疗期间TPSA水平变化
图2：治疗期间ECT靶病灶数目变化
图3：CT靶病灶直径总和变化
2019年5月23腹部CT：
肝内未见明显异常密度或异常强化影。胆、胰、脾、双肾及双侧肾上腺未见明显异常。
腹腔内及腹膜后未见明显肿大淋巴结。
前列腺约3.8cm*3 cm(3IM143)，右缘饱满，增强后偏右后缘稍强化。
余盆腔内未见明显肿块影，双侧盆壁及腹股沟见小淋巴结。
骨窗：胸2，腰2、4及扫及部分颈椎密度均，可见密度减低及骨质硬化区。
在整个治疗过程中，患者依从性良好，药物耐受良好，无严重不良事件发生。患者2018年4月开始I度皮疹，建议去外地皮肤科就诊，后经治疗后好转。其余无不适主诉。目前患者自觉一般状况良好，无排尿困难，精神状态良好。
病例分析
该患者入院时正处于mHSPC这一阶段，虽然接受了比卡鲁胺+戈舍瑞林的雄激素剥夺治疗，但是既往临床实践和研究证明传统的雄激素剥夺治疗(ADT)以及联合雄激素阻断(CAB)疗法对于mHSPC的生存获益改善有限。
为了让患者得到更好的治疗，延缓进展时间，经过筛选后，患者于2017年4月进入新型AR抑制剂阿帕他胺的药物临床试验(TITAN研究)。
TITAN研究是一项旨在对比阿帕他胺联合ADT与单独使用ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)受试者的III期、随机、安慰剂对照、双盲研究。研究于2015年12月~2017年7月间入组了1052名mHSPC患者(包含94名中国患者)，1:1随机分为阿帕他胺(240mg QD)+ ADT治疗组及安慰剂+ADT对照组。研究主要终点为总生存(OS)及影像学无进展生存(rPFS)。
入组患者纳入了“所有”mHSPC人群，包括局限性前列腺癌复发转移患者、既往接受过全身/局部治疗的mHSPC患者、CHAARTED研究入组人群(高瘤负荷/低瘤负荷患者)以及LATITUDE研究入组人群(高危/低危mHSPC患者)等等。
患者入组试验期间，接受阿帕他胺+ADT治疗后，PSA水平持续降低并保持在0.02 ng/ml水平，且ECT示靶病灶数目得到明显改善。2019年5月腹部CT显示患者的情况得到了很好的控制，2年期间并未发生进展。且治疗期间患者依从性良好，无严重不良事件发生。这均证明阿帕他胺+ADT治疗可以显著推迟疾病进展和进入mCRPC时间、提高生存获益。
2019年，TITAN研究结果发表在NEJM上，证实了阿帕他胺能够延长mHSPC患者生存期，并降低疾病进展风险，具有较好的安全性。
研究结果显示：相比对照组，阿帕他胺治疗组影像学进展或死亡风险降低52%(HR=0.48; 95%CI 0.39-0.60; P<0.0001);相比对照组，治疗组死亡风险降低33%(HR=0.67; 95%CI 0.51-0.89; P=0.0053)，OS仍在持续随访中，已得到统计学差异。此外，阿帕他胺显著降低了74%的PSA进展风险(HR 0.26, 95%CI 0.21-0.32)，68.4%的患者PSA可以达到不可测的水平(PSA<0.2 ng/ml)。
TITAN研究正式开启了mHSPC治疗的新篇章。
专家点评
点评1
mHSPC是指对ADT仍有效应答的转移性前列腺癌。大约有三分之一的mHSPC患者，在确诊后的两年内会病情进展，而延缓患者进入终末期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是这一阶段的主要目标。
目前单纯ADT不再是mHSPC的唯一标准治疗。既往的系统回顾结果表明联用非甾体类雄激素受体拮抗剂(如比卡鲁胺、氟他胺)对5年总体生存率的改善有限(<5%)。TITAN研究证实阿帕他胺+ADT治疗能够显著延长mHSPC患者的OS，降低33%的死亡风险，并将影像学进展或死亡风险降低52%，为mHSPC患者带来了高效且安全的治疗方案。
本例患者有幸在试验之初入组TITAN试验，在治疗期间取得了不错的疗效，目前已治疗2年多，仍保持较好的状态，阿帕他胺+ADT治疗方案为患者带来了新的生机。与传统内分泌治疗相比，该患者取得了更快更深的PSA下降幅度。大量的循证医学证据显示，更低的PSA能够更好地改善患者的预后。且从该例患者能看出，阿帕他胺毒副反应低，患者生活质量更高。符合前列腺癌各大指南的控制疾病进展、改善总生存、提高生活质量的治疗要求。
近日，阿帕他胺已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于mHSPC成年患者的治疗，相信随着临床实践经验的积累，可以为国内广大mHSPC患者带来获益。
邹青教授
江苏省肿瘤医院 主任医师、教授
中国抗癌协会泌尿男性生殖系肿瘤专业委员会常委
江苏省抗癌协会泌尿男性生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
中华抗癌协会粒子委员会全国常委
中华医学会江苏省泌尿外科专业委员会委员
江苏省泌尿男性生殖肿瘤专业委员会副组长
从事泌尿外科工作三十余年
精通泌尿系肿瘤手术，擅长各种泌尿系肿瘤的诊治方案制定
点评2
mHSPC阶段的主要治疗目标为推迟进展、延长生存。本例mHSPC患者接受新型AR抑制剂阿帕他胺+ADT的治疗后达到了很好的疗效：治疗第5个月时，PSA就降至较低水平(0.02 ng/ml)，预示着获得长期的生存。
阿帕他胺作为一种新型AR抑制剂，抑制雄激素-AR结合的能力、阻止活化AR进入细胞核的能力、阻止AR与核内DNA结合的能力均强于比卡鲁胺。
TITAN研究中阿帕他胺+ADT治疗达到PSA最低值的中位时间为5.6个月，达到PSA50、PSA90以及PSA≤0.2 ng/mL的中位时间均小于2个月，这说明阿帕他胺可以更快、更深改善PSA水平。
2020欧洲泌尿外科学会(EAU)前列腺癌指南推荐阿帕他胺联合ADT用于首次表现为M1疾病且适用于该方案的患者，2020美国国家综合癌症网络(NCCN)前列腺癌指南和2020美国泌尿外科学会(AUA)均推荐阿帕他胺用于治疗mHSPC(1类推荐/A类推荐)。
华立新教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
江苏省人民医院泌尿外科副主任
江苏省医学会泌尿外科学分会肿瘤学组副组长
江苏省医师协会泌尿外科分会常委
南京市医学会男科学分会副主任委员
《中国泌尿外科学指南——前列腺癌指南》编写专家组成员
擅长前列腺疾病和泌尿系肿瘤的诊治。
参考文献
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